COVID-19病理學的新細胞圖譜揭示了冠狀病毒如何在肺部造成嚴重破壞
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對COVID-19患者尸檢樣本的單細胞分析顯示了肺部如何反復嘗試自我修復，但都失敗了。
來自幾家醫院和研究中心的科學家已經展示了死于 COVID-19 的患者的單個細胞中發生的情況。在《 自然》雜志上發表的一項研究中，研究人員描述了來自多個器官的受感染細胞如何表現出一系列分子和基因組變化。他們還看到肺部多次嘗試自我修復以應對呼吸衰竭的跡象，但呼吸衰竭是 COVID-19 患者死亡的主要原因。
“當你看到這個結果時，你真的會感受到這種疾病的悲劇，”該研究的共同高級作者、麻省理工學院和哈佛大學布羅德研究所的核心研究所成員 Aviv Regev 在研究開始時說。“肺會盡其所能地嘗試一切，但它仍然無法自行修復。這是一個非常情緒化的研究。我們感謝同意為 COVID-19 研究捐贈組織以幫助促進對這種毀滅性疾病的了解的患者和家屬。”
研究人員研究了 17 名死于 COVID-19 并在貝斯以色列女執事醫療中心、布萊根婦女醫院和馬薩諸塞州總醫院接受治療的人的尸體解剖獲得的組織。
研究人員分析了已故 COVID-19 患者的肺組織，并放大了關鍵區域和感興趣的結構。學分：Domenic Abbondanza
該團隊研究了SARS-CoV-2病毒如何干擾細胞功能及其基因程序。他們使用來自 11 個器官系統（包括肺、心臟、肝臟和腎臟）的組織樣本的單細胞RNA測序數據，構建了一個包含數十萬個單獨細胞的綜合“細胞圖譜”，展示了 COVID-19 如何領導導致器官衰竭和死亡。
“我們知道人們正在死于與 COVID 相關的肺炎和肺外并發癥，”Broad 的副成員、麻省總醫院的首席研究員、哈佛醫學院的醫學助理教授和合作伙伴 Alexandra-Chloé Villani 說。該研究的資深作者。“在這項研究之前，我們對導致患者死亡的細胞和分子機制了解有限。”
該研究詳細介紹了來自布羅德研究所、麻省總醫院、麻省理工學院拉貢研究所、麻省理工學院和哈佛大學、麻省理工學院、貝絲以色列女執事醫療中心、布萊根婦女醫院、哥倫比亞大學歐文醫療中心和其他機構的研究人員合作的結果. 由哥倫比亞大學的合作者領導的一個團隊共同撰寫了一項配套研究，該研究也發表在 《自然》雜志上。
該團隊的 細胞圖譜可免費公開 供其他科學家探索。他們還從尸檢樣本中創建了一個包含 420 個樣本的生物庫，可用于其他 COVID-19 研究。“我們為其他研究人員在未來提出具體問題創建了基礎資源，”研究開始時，共同資深作者、研究所科學家、Broad 克拉曼細胞天文臺科學主任 Orit Rozenblatt-Rosen 說. “希望我們的研究結果能讓人們找到更好的 COVID-19 療法。”
新型病毒的新技術
為了了解由 COVID-19 引起的器官衰竭的細胞機制，研究人員知道他們需要研究器官本身。為此，他們需要尸檢樣本。
在正常情況下，處理尸檢樣本具有挑戰性。為了處理可能攜帶新型、高度傳染性病原體的樣本，研究人員開發了符合生物安全 3 級實驗室要求的新組織收集和處理協議。
“我們希望確保我們可以盡可能多地學習和分享，以幫助防止未來的死亡，同時優先考慮所有相關人員的安全和福祉。考慮到與 COVID 相關的限制和所有周圍的不確定性，這可不是一件小事。令人驚訝的是，來自多個研究所的數十名科學家和醫學專業人士齊聚一堂，形成合作伙伴關系，精心設計和協調我們的實驗和計算工作，”研究所成員和共同資深作者 Alex K. Shalek 說，他也是成員Ragon 研究所研究員，化學副教授，醫學工程與科學研究所核心成員，麻省理工科赫綜合癌癥研究所校外成員。
然后，該團隊分析了來自單個細胞的 RNA，并開發了新方法來分析和注釋大量序列數據。他們比較了來自不同細胞的基因表達特征：來自 COVID-19 患者的 COVID-19 損傷細胞和未感染細胞，以及來自其他疾病患者和健康個體的細胞。
肺部破壞
最廣泛的發現來自肺部。科學家們對他們在那里發現的基因程序變化的程度感到震驚。“病毒在肺部造成嚴重破壞，我們在細胞中看到了它，”Regev 說。
COVID-19 肺損傷的一個主要原因是 AT1 細胞的破壞，使呼吸和氣體轉移成為可能。科學家們發現，隨著 AT1 細胞死亡，稱為 AT2 的相關肺細胞試圖通過稱為轉分化的過程將自己轉化為 AT1 細胞。但是這種嘗試在中途停止了，使細胞處于中間狀態，這在患有其他肺部疾病（如肺纖維化）的患者中很常見。
在自我修復的最后一次嘗試中，肺部試圖將氣道中較高位置的細胞（稱為肺內基底樣祖細胞）轉變為 AT1 細胞。這種轉分化嘗試以前只在小鼠模型中看到過。
研究結果表明，患者的肺衰竭是由于肺細胞在細胞試圖再生時無法超過病毒造成的損害。
改變程序
該論文還描述了病毒如何影響肺部以外的其他組織。一個令人驚訝的發現是，雖然心臟遭受了嚴重的損傷，并且在許多不同的細胞類型中顯示出基因程序發生改變的證據，但心臟組織本身中的病毒 RNA 卻非常少。Regev 說：“這是否意味著病毒已經被清除，或者心臟是附帶損害，這??是一個有待進一步研究的領域。”
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研究人員還研究了先前全基因組關聯研究與嚴重 COVID-19 相關的 27 個不同基因。他們將注意力集中在少數在新研究中的關鍵細胞類型中高度表達的細胞上，特別是在受感染的肺部。這一發現有助于縮小嚴重疾病的潛在遺傳因素列表，并突出可能與嚴重 COVID-19 最相關的細胞類型。
該團隊現在計劃完成對大腦、脾臟和氣管等其他尸檢組織的分析，以繪制更完整的 COVID-19 病理學圖景，并為未來的研究提供資源。