DNA中的奇怪結構可能會推動癌癥的發展

新的機器學習算法揭示了DNA的真相

新的研究可能對靶向癌細胞的藥物治療產生影響

一項新的癌癥研究報告稱，DNA表現為結狀折疊和 DNA 兩條鏈之間的第三梯級可能會驅動癌癥發展，并且一種重要的調節酶可能與這些不尋常結構的形成有關。

來自西北醫學和拉霍亞免疫學研究所 (LJI) 的科學家發現，TET 酶（一個對去除 DNA 甲基化標記至關重要的酶家族）的丟失與 B 細胞淋巴瘤有關。TET 酶活性降低在許多不同的癌癥中很常見。了解 TET 功能喪失后癌癥發展背后的機制可能為針對多種癌癥的新藥物治療策略打開大門。

該研究最近發表在《自然免疫學》雜志上。

先前的研究表明，癌細胞中的特定突變可導致血癌和實體癌患者的 TET 功能喪失，從而導致細胞通訊延遲。過去的研究還發現了基因組的不穩定性，例如癌細胞中 DNA 密碼的雙鏈斷裂。

在此之前，這兩個危險的牢房特征還沒有關聯。

DNA中出現奇怪的、不尋常的結構

西北大學Feinberg 醫學院細胞與發育生物學助理教授 Vipul Shukla與 LJI 癌癥免疫治療中心教授 Anjana Rao 和加州大學圣地亞哥分校研究生 Daniela Samaniego-Castruita 希望探索 TET 缺陷和基因組不穩定性可能聯系起來的一種潛在方式。

“TET 功能的喪失發生在癌癥中；基因組不穩定性發生在癌癥中，”舒克拉說。“基因組不穩定性也發生在 TET 缺陷細胞中。我們發現，二級 DNA 結構調控的改變可能是這兩個事件相互關聯的原因。”

科學家首先刪除了小鼠成熟 B 細胞中的兩種 TET 酶（TET2 和 TET3）。B細胞是一種白細胞，為免疫系統制造抗體，以保護我們的身體免受感染。根據 Shukla 的說法，刪除 TET 酶對 B 細胞的穩態具有重大影響，并且開始出現基因組不穩定性。

“TET 缺陷小鼠患上了淋巴瘤，我們觀察到與基因組不穩定性相關的標記增加，例如雙鏈斷裂，”Samaniego-Castruita 說。

然后，該團隊通過進行基因組分析尋找分子水平發生的事情的線索，并發現沒有 TET2 和 TET3，稱為 G-四鏈體和 R-環的異常結構開始在 B 細胞的 DNA 中亂扔垃圾。

通常，DNA 看起來像兩條平行的火車鐵軌。當蛋白質沿著軌道移動并閱讀和交流代碼時，它們會將軌道稍微分開。但是這兩種 DNA 結構似乎都使細胞難以讀取 DNA 代碼。由RNA制成的 R 環作為 DNA 中的第三條軌道滑入，而 G-四鏈體在外部軌道上以結的形式出現，使得原始鏈難以“解壓縮”。

據舒克拉說，這些結構使 DNA 位點非常脆弱和易碎。

“它們在 DNA 中起到障礙的作用，如果它們不能正確解決，就會導致基因組不穩定，”Shukla 說。“這項研究啟發我們，至少 TET 缺陷細胞具有更多基因組不穩定性的原因之一可能是由于這些結構的積累。”

了解危險的基因組不穩定性和明顯的 TET 突變如何相互作用，使團隊更接近了解 B 細胞惡性腫瘤。

XD倒置熒光顯微鏡

XD倒置熒光顯微鏡專為細胞組織的培養觀察而設計，可用于觀察細胞生長過程，組織輪廓和內部結構。選配專業熒光附件，可觀察體內自發熒光現象，生物細胞的熒光轉染、蛋白質轉移等熒光現象。

延緩 B 細胞淋巴瘤的發展

Shukla 說他想知道為什么這些結構首先會出現，因為這樣他的團隊就可以了解更多關于阻止它們形成的知識。他們研究了一種稱為 DNMT1 的調節酶，它似乎會隨著 TET 水平的變化而變化。

在 TET 缺陷的 B 細胞中，有助于維持 DNA 甲基化的蛋白質 DNMT1 的水平更高。DNA 甲基化是基因組中一個重要的調控標記，通常被 TET 酶去除。

該團隊想看看刪除 TET 缺陷 B 細胞中的 DNMT1 蛋白是否會恢復 G-四鏈體和 R-環結構的平衡。

值得注意的是，刪除 DNMT1 與侵襲性 B 細胞淋巴瘤發展的明顯延遲有關。正如所希望的那樣，它也與 G-四鏈體和 R-環水平降低有關。

研究人員計劃進一步探索 TET 酶的作用，并認為調節 G-四鏈體和 R-環可能是 TET 酶控制基因組穩定性的眾多方式之一。將來，該論文的研究結果可用于幫助不同癌癥類型的患者。

Shukla 的實驗室最終希望看到藥物如何穩定異常結構并作為治療許多癌癥中惡性細胞的有效方法。Shukla 說有很多潛力，還有很多東西要學。

“這些結構就像黑匣子，”舒克拉說。“因為通常當你想到 DNA 時，你會想到一個由四個字母組成的線性代碼。但這要求你不僅要考慮序列本身，還要考慮 DNA 折疊成雙螺旋以外的其他構象的方式。這項研究揭示了基因組生物學的一個新方面。”

最近從 LJI 加入西北大學，Shukla 和他的實驗室專注于研究 DNA 中的替代結構構象。

參考文獻：

Vipul Shukla、Daniela Samaniego-Castruita、Zhen Dong、Edahí González-Avalos、Qingqing Yan、Kavitha Sarma 和 Anjana 的“TET 缺乏擾亂成熟 B 細胞穩態并促進與 G-四鏈體和 R-環結構積累相關的腫瘤發生”饒，2021 年 12 月 22 日，自然免疫學。
DOI: 10.1038/s41590-021-01087-w

該研究得到了美國國立衛生研究院 (NIH) 的支持（贈款 S10OD016262、S10RR027366、DP2-NS105576、S10OD025052、2500 S10OD016262、R35 CA210043、R01 AI109842、AI128589 和 K99/R00 CA248835）；美國國立衛生研究院國家癌癥研究所（授予 CA248835）；白血病和淋巴瘤協會博士后獎學金（授予 5463-18）；CONACYT/UCMEXUS 獎學金；來自 LLS 贈款 5463-18 的研究資金；Tullie and Rickey Families SPARK 免疫學計劃創新獎。

研究人員使用了勞倫斯伯克利國家實驗室的高級光源資源，該實驗室是美國能源部科學用戶設施辦公室，合同號為 DE-AC02-05CH11231。

其他研究作者包括甄東、Edahi Gonzalez-Avalos、Qingqing Yan 和 Kavitha Sarma。