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在 DESY 的 PETRA III 同步加速器上使用 EMBL Hamburg 的世界級光束線 P12，研究人員將強大的 X 射線束引導到稱為線圈折紙蛋白的人造蛋白質上。圖片來源：Fabio Lapenta / 國家化學研究所，盧布爾雅那，斯洛文尼亞
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斯洛文尼亞和德國科學家最近的發現巧妙地探索了將蛋白質轉化為定制結構的潛力。
折紙聽起來更像是藝術而不是科學，但分子生物學家已經利用蛋白質用來確定其形狀的復雜折疊途徑，使他們能夠構建一些迄今為止最復雜的合成蛋白質納米結構。
斯洛文尼亞研究人員團隊在DESY的 PETRA III 同步加速器上使用 EMBL Hamburg 的世界級光束線 P12，與 EMBL 的 Svergun 小組合作，將強大的 X 射線束引導到稱為線圈折紙的人造蛋白質上。這些蛋白質被設計成基于成對相互作用的短模塊折疊成特定形狀。通過在 EMBL 光束線上確定它們的分子結構，研究人員確認蛋白質折疊成所需的形狀，然后逐步研究自組裝過程。這些發現促進了對合成折紙樣蛋白質折疊如何潛在地傳達治療方法的理解，從而可以更精確地靶向藥物，最大限度地減少副作用并最大限度地提高療效。
“最近科學家們意識到，天然蛋白質只代表了可能蛋白質形狀的一小部分，我們可以使用不同于天然蛋白質的設計原則。我們可以定制設計的蛋白質來制造新材料、提供藥物和疫苗等等，”斯洛文尼亞盧布爾雅那國家化學研究所的合成生物學家 Roman Jerala 說，他領導了設計和建造雙錐體（a由不同類型的人造蛋白質鏈制成的由兩個相連的三角形金字塔組成的菱形。
雖然科學家們首先嘗試使用DNA折紙，但蛋白質更適合潛在的應用。蛋白質是生命的分子機器，含有長鏈氨基酸，這些氨基酸可以折疊成特定于它們所服務的形狀的形狀。這可能意味著增強免疫力、與其他細胞交談或執行其他任務以保持身體健康。這項研究中使用的蛋白質被折疊成稱為盤繞線圈的編織繩索，這些繩索很容易與同一鏈的其他部分或其他分子結合。這使它們成為用于創建定制納米結構的特別好的建筑材料。
Roman 的團隊首先以更簡單的折紙結構——一個三角形底座的單一金字塔——成功地完成了這項任務。他們以特定順序檢查了一條由氨基酸組成的蛋白質鏈，并觀察了它是如何自組裝的。然后是時候將它從一種結構轉變為另一種結構，就好像折紙蓮花可以變成鶴一樣。他們將兩條不同的氨基酸鏈放在一起，這些氨基酸鏈攜帶一種稱為蛋白酶的剪刀酶的信號，告知它在折紙蛋白的哪個位置進行切割。通過這樣做，他們設法迫使蛋白質將其折紙轉換成不同的形狀。
照亮蛋白質解決方案
為了完成這類工作，研究人員需要高科技工具。EMBL Hamburg 的光束線 P12 特別適合此目的，EMBL 的 Svergun 小組因其在小角度 X 射線散射 (SAXS) 技術方面的專業知識而聞名于世。自 2018 年以來，EMBL 科學家一直與來自斯洛文尼亞的小組合作，支持他們使用 SAXS 研究折紙蛋白的結構。
“在 SAXS 中，我們用 X 射線照射含有蛋白質溶液的玻璃毛細管。隨著 X 射線在穿過溶液時散射，我們有辦法解釋這些結構，”小組負責人 Dmitri Svergun 說。“在這里，大多數數據收集工作都是自動化的，我們還為這樣的合作提供重要的軟件和分析支持。”
使用 EMBL 光束線，結合電子顯微鏡、量熱法、計算建模和其他方法，研究人員收集了識別折紙蛋白質結構所需的數據，并確認這些形狀適合其整體折紙設計。
“我們的工作是從光束線獲取最佳信號并為獲取數據創造最佳條件，”Svergun 小組的博士后 Stefano Da Vela 說。“我們提供工具來幫助理解 SAXS 實驗數據并根據數據創建 3D 模型。”
研究人員觀察到他們的合成蛋白質是“自下而上”組裝的，這意味著首先形成小而詳細的位，然后組裝成一個更大的結構。了解這一點將有助于研究人員更精確地構建更復雜的蛋白質折紙結構。“SAXS 分析對于確定哪種設計導致所需形狀至關重要，EMBL 開發的一流工具使我們能夠檢測我們設計的籠子的獨特特征，”美國國家化學研究所博士后和主要作者 Fabio Lapenta 說他們最近在Nature Communications上的論文描述了這項工作。“盤繞線圈是出色的工具，可用于細胞以及分離的蛋白質。我們認為我們可以擴展卷曲螺旋蛋白質折紙的潛力，以設計許多新的蛋白質折疊并引入有趣的功能。”