鼻子的早期抗病毒反應可能決定COVID-19的輕重度病情
這張掃描電子顯微鏡圖像顯示了從實驗室培養的細胞表面出現的 SARS-CoV-2（圓形金顆粒）。在蒙大拿州漢密爾頓的落基山實驗室拍攝并著色的圖像。來源：NIAID
研究發現，在診斷時從后來發展為嚴重COVID-19的患者身上提取的細胞顯示出較弱的抗病毒反應。
- 研究人員研究了輕度和重度 COVID-19 患者在診斷時通過鼻拭子收集的細胞
- 與繼續發展為輕度疾病的患者相比，從繼續發展為嚴重疾病的患者身上提取的細胞具有較弱的抗病毒反應
- 這表明有可能制定早期干預措施以防止嚴重的 COVID-19 發展
- 該團隊還確定了受感染的宿主細胞和與預防感染相關的途徑，這可能為 COVID-19 和其他呼吸道病毒感染提供新的治療策略
在過去的 18 個月中，研究人員對 COVID-19 及其病毒原因SARS-CoV-2有了很多了解。他們知道病毒是如何進入人體的，通過鼻子和嘴巴進入人體，并開始感染鼻腔通道的粘液層。他們知道，留在上氣道的感染可能是輕微的或無癥狀的，而從氣道向下進展到肺部的感染要嚴重得多，并可能導致致命的疾病。他們已經確定了嚴重疾病的常見風險因素，如年齡、性別和肥胖。但仍有許多懸而未決的問題——例如何時何地確定重癥 COVID-19 的病程。是在身體未能控制輕度疾病之后才開始通往嚴重疾病的途徑，還是比這更早開始？
MGH、麻省理工學院和哈佛大學拉貢研究所的研究人員；麻省理工學院和哈佛博德研究所；波士頓兒童醫院（BCH）；麻省理工學院；密西西比大學醫學中心 (UMMC) 想知道，這條通往嚴重疾病的道路是否會比預期的更早開始——甚至可能在病毒進入鼻子時產生的最初反應中。
為了測試這一點，他們研究了在最初診斷 COVID-19 時從患者鼻拭子中提取的細胞，將繼續發展為輕度 COVID-19 的患者與進展為更嚴重疾病并最終需要呼吸支持的患者進行比較。他們的研究結果表明，與病情較輕的患者相比，從早期拭子收集的細胞中，繼續發展為嚴重 COVID-19 的患者表現出更溫和的抗病毒反應。該論文發表在《細胞》雜志上。
“我們想了解在疾病進展過程中早期采集的樣本是否存在明顯差異，這些差異與疾病進展時不同嚴重程度的 COVID-19 相關，”共同資深作者、該組織的準成員 José Ordovás-Monta?és 說。 Broad 的 Klarman 細胞觀測站，BCH 和哈佛醫學院的助理教授。“我們的研究結果表明，重癥 COVID-19 的病程可能取決于人體對初始感染的內在抗病毒反應，為預防重癥的早期干預開辟了新途徑。”
為了了解對感染的早期反應，UMMC 消化疾病部門的 Sarah Glover 和她的實驗室收集了 58 人的鼻拭子。35 個拭子來自 COVID-19 患者，在診斷時采集，代表了從輕度到重度的各種疾病狀態。17 個拭子來自健康志愿者，6 個來自因其他原因導致呼吸衰竭的患者。該團隊從每個樣本中分離出單個細胞并對其進行測序，尋找能夠表明細胞正在制造哪種蛋白質的 RNA——這是了解特定細胞在收集時正在做什么的代理。
細胞使用 RNA 作為指令來制造蛋白質——工具、機器和構建塊，在細胞內部和由細胞使用，以執行不同的功能并對其環境做出反應。通過研究細胞中 RNA 的集合——它的轉錄組——研究人員了解細胞在特定時間對環境變化（如病毒感染）的反應。研究人員甚至可以使用轉錄組來查看單個細胞是否被 SARS-CoV-2 等 RNA 病毒感染。
Alex Shalek，該研究的共同高級作者，麻省理工學院拉貢研究所的成員，麻省理工學院和哈佛大學的成員，布羅德研究所的成員，專門研究單個細胞的轉錄組。他的實驗室幫助開發了創新方法，對來自低輸入臨床樣本（如 COVID-19 患者的鼻拭子）的數千個單細胞進行測序，并使用所得數據創建人體對感染的協調反應的高分辨率圖片樣本站點。
“我們的單細胞測序方法使我們能夠在特定時間全面研究身體對疾病的反應，”同時也是麻省理工學院醫學工程與科學研究所化學系副教授的 Shalek 說，和科赫綜合癌癥研究所。“這使我們能夠系統地探索將一種疾病與另一種疾病區分開來的特征，以及被感染的細胞與未感染的細胞。然后，我們可以利用這些信息來指導開發更有效的預防和治療 COVID-19 和其他病毒感染的方法。”
Ordovás-Monta?és 的實驗室研究炎癥反應及其記憶，專門研究在上皮細胞中發現的那些——頂層細胞，就像那些排列在你的鼻道上并通過鼻拭子收集的細胞。研究人員與 Shalek 實驗室和 BCH 急診醫學部的高級副醫師 Bruce Horwitz 實驗室合作，從單細胞轉錄組數據中詢問上皮細胞和免疫細胞對早期 COVID-19 感染的反應。
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首先，研究小組發現，由稱為干擾素的蛋白質家族驅動的抗病毒反應在繼續發展為嚴重 COVID-19 的患者中更為溫和。其次，重癥 COVID-19 患者的高炎癥巨噬細胞數量較多，這些免疫細胞會導致大量炎癥，通常在重癥或致命的 COVID-19 中發現。
由于這些樣本是在患者 COVID-19 達到疾病高峰之前采集的，這兩項發現都表明，COVID-19 的病程可能由鼻上皮細胞和免疫細胞對病毒。缺乏強烈的初始抗病毒反應可能會使病毒傳播得更快，增加它從上呼吸道移動到下呼吸道的機會，而炎性免疫細胞的募集可能有助于在嚴重疾病中引發危險的炎癥。
最后，該團隊還確定了受感染的宿主細胞和與保護免受感染相關的途徑——這些細胞和對繼續發展為輕度疾病的患者所特有的反應。這些發現可能使研究人員能夠發現針對 COVID-19 和其他呼吸道病毒感染的新治療策略。
如果正如該團隊的證據所表明的那樣，感染的早期階段可以確定疾病，那么它為科學家開發有助于防止嚴重 COVID-19 發展的早期干預措施開辟了道路。該團隊的工作甚至確定了嚴重疾病的潛在標志物，即在輕度 COVID-19 中表達但在嚴重 COVID-19 中不表達的基因。
“我們幾乎所有嚴重的 COVID-19 樣本都缺乏我們通常期望在抗病毒反應中看到的幾個基因的表達，”麻省理工學院和哈佛大學健康科學與技術項目的研究生、該研究的合作伙伴之一 Carly Ziegler 說。 -第一作者。“如果進一步的研究支持我們的發現，我們可以使用與診斷 COVID-19 相同的鼻拭子，在嚴重疾病發展之前識別潛在的嚴重病例，從而為有效的早期干預創造機會。”
幾十年來，一小群尖端醫學研究人員一直在研究一種可以打開或關閉基因的生化DNA標記系統。許多人已經在細菌中研究過它，現在有些人已經在植物、蒼蠅甚至人類腦腫瘤中看到了它的跡象。然而，根據西奈山伊坎醫學院研究人員的一項新研究，可能存在一個障礙：它存在于高等生物中的大部分證據可能是由于細菌污染，而使用目前的實驗很難發現這種污染方法。