使用山中因子（白色）將肝細胞部分重編程為年輕細胞（紅色）。還顯示了細胞核（藍色）和細胞骨架蛋白（綠色）。來源：索爾克研究所
Salk 科學家改善了小鼠的肝臟再生，這可能會導致肝病的新療法。
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哺乳動物通常不能像魚類和蜥蜴等其他脊椎動物那樣有效地再生器官。現在，索爾克的科學家們找到了一種將肝細胞部分重置為更年輕狀態的方法——使它們能夠以比以前觀察到的更快的速度治愈受損組織。2022 年 4 月 26 日發表在《細胞報告》雜志上的研究結果表明，使用重編程分子可以改善細胞生長，從而促進小鼠肝臟組織的再生。
“我們很高興在修復受損肝臟細胞方面取得長足進步，因為有一天，這樣的方法可以擴展到替換整個器官本身，”通訊作者、索爾克基因表達實驗室教授、該研究的持有人胡安·卡洛斯·伊茲皮蘇亞·貝爾蒙特說。羅杰·吉列明椅子。“我們的研究結果可能會導致開發針對感染、癌癥和遺傳性肝病以及非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 等代謝疾病的新療法。”
左起：康塞普西翁·羅德里克斯·埃斯特班、胡安·卡洛斯·伊茲皮蘇亞·貝爾蒙特和菱田智明。來源：索爾克研究所
作者之前展示了四種細胞重編程分子——Oct-3/4、Sox2、Klf4 和 c-Myc，也稱為“山中因子”——如何減緩衰老過程并提高小鼠肌肉組織的再生能力。在他們的最新研究中，作者使用山中因子來觀察它們是否可以增加肝臟大小并改善肝功能，同時延長小鼠的健康壽命。該過程涉及將成熟的肝細胞部分轉化回“年輕”狀態，從而促進細胞生長。
“與我們大多數其他器官不同，肝臟在修復受損組織方面更有效，”共同第一作者、Izpisua Belmonte 實驗室的研究員 Mako Yamamoto 說。“為了確定是否可以增強哺乳動物組織再生，我們在小鼠肝臟模型中測試了 Yamanaka 因子的功效。”
山本真子。來源：索爾克研究所
該領域的許多研究人員面臨的問題是如何控制改善細胞功能和恢復活力所需因子的表達，因為其中一些分子會導致細胞過度生長，例如在癌癥中發生的情況。為了避免這種情況，Izpisua Belmonte 的團隊使用了短期的山中因子方案，小鼠只接受了一天的治療。然后，該團隊通過定期采集樣本并密切監測細胞如何在幾代中分裂來跟蹤部分重編程的肝細胞的活動。即使在九個月后——大約是動物壽命的三分之一——沒有一只老鼠有腫瘤。
“山中因素確實是一把雙刃劍，”共同第一作者、Izpisua Belmonte 實驗室前博士后研究員、日本和歌山醫科大學現任副教授 Tomoaki Hishida 說。“一方面，它們有可能增強受損組織的肝臟再生，但缺點是它們可能會導致腫瘤。我們很高興地發現，我們的短期誘導方案具有良好的效果而沒有壞處——改善了再生并且沒有癌癥。”
科學家們在實驗室培養皿中研究這種重編程機制時發現了第二個發現：一種名為Top2a的基因參與肝細胞重編程，并且在短期山中因子治療后一天高度活躍。Top2a編碼拓撲異構酶 2a，這是一種有助于分解和重新連接DNA鏈的酶。當研究人員阻斷降低拓撲異構酶 2a 水平的基因時，他們發現細胞重編程率降低了 40 倍，導致年輕細胞數量大大減少。Top2a在這個過程中扮演的確切角色仍然是未來的研究領域。
Izpisua Belmonte 說：“在我們完全理解細胞再生編程方法的分子基礎之前，還有很多工作要做。” “這是開發有效和普遍的醫學治療方法和扭轉人類疾病影響的必要要求。”
參考：“體內部分細胞重編程增強肝臟可塑性和再生”，2022 年 4 月 26 日，Cell Reports。
DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110730
Izpisua Belmonte 目前是 Altos Labs Inc. 的研究所所長，此外還是索爾克研究所的教授。
這項工作得到了上原紀念基金會研究獎學金 UCAM 和 Fundacion 博士 Pedro Guillen 的支持。
其他作者包括 Yuriko Hishida-Nozaki、Changwei Shao、Ling Huang、Chao Wang、Kensaku Shojima、Yuan Xue、Yuqing Hang、Maxim Shokhirev、Sebastian Memczak、Sanjeeb Kumar Sahu、Fumiyuki Hatanaka、Ruben Rabadan Ros、Matthew B. Maxwell、Jasmine Chavez , Yanjiao Shao, Hsin-Kai Liao, Paloma Martinez-Redondo, Isabel Guillen-Guillen, Reyna Hernandez-Benitez, Concepcion Rodriguez Esteban, Yang Yu, Diana C. Hargreaves, 和 Salk 的 Pradeep Reddy；中國科學院劉廣輝、曲靜；Ambys Medicines 的 Michael Holmes、Fei Yi 和 Raymond D. Hickey；Clínica CEMTRO 的 Pedro Guillen Garcia；圣安東尼奧德穆爾西亞天主教大學的 Estrella Nu?ez Delicado；巴塞羅那醫院診所的 Antoni Castells 和 Josep Campistol；和辛辛那提兒童醫院醫療中心的 Akihiro Asai。