研究人員使用免疫熒光技術拍攝了這張腫瘤圖像，這種技術允許他們用熒光標記的抗體或染料對組織切片進行染色。藍色表示細胞核，綠色表示腫瘤區域，紅色是 T 細胞的標記。來源：埃倫·托雷斯-梅加
研究人員破譯了免疫細胞何時以及為什么對免疫療法沒有反應，這表明 T 細胞需要一種不同的刺激來重新參與免疫反應。
非小細胞肺癌（NSCLC）是人類最常見的肺癌類型。一些非小細胞肺癌患者接受了一種稱為免疫檢查點阻斷 (ICB) 的療法，該療法通過重新激活稱為 T 細胞的免疫細胞子集來幫助殺死癌細胞，這些免疫細胞已“耗盡”并停止工作。然而，只有約 35% 的 NSCLC 患者對 ICB 治療有反應。麻省理工學院生物系Stefani Spranger 的實驗室探索了這種耐藥性背后的機制，目的是激發新療法以更好地治療 NSCLC 患者。在 10 月 29 日發表在《 科學免疫學 》上的一項新研究中，由 Spranger 實驗室博士后 Brendan Horton 領導的團隊揭示了導致 T 細胞對 ICB 無反應的原因，并提出了一種可能的解決方案。
新發現： DNA中的奇怪結構可能會推動癌癥的發展
長期以來，科學家們一直認為，腫瘤內的條件決定了 T 細胞何時停止工作并在過度刺激或工作時間過長以對抗腫瘤后變得筋疲力盡。這就是為什么醫生開 ICB 來治療癌癥的原因——ICB 可以激活腫瘤內耗盡的 T 細胞。然而，Horton 的新實驗表明，一些 ICB 抗性 T 細胞甚至在它們進入腫瘤之前就停止了工作。這些 T 細胞實際上并沒有耗盡，而是由于在 T 細胞激活過程中早期出現的基因表達變化（發生在淋巴結中），它們變得功能失調。一旦被激活，T 細胞就會分化成某些功能狀態，這些狀態可以通過其獨特的基因表達模式來區分。
科赫綜合癌癥研究所成員、霍華德 S. 和琳達 B. 斯特恩職業發展教授斯普蘭格說，導致 ICB 抵抗的功能失調狀態出現在 T 細胞進入腫瘤之前的概念非常新穎。該研究的資深作者。
“我們表明，這種狀態實際上是一種預設條件，并且 T 細胞在進入腫瘤之前已經對治療無反應，”她說。因此，她解釋說，通過重振腫瘤內耗盡的 T 細胞起作用的 ICB 療法不太可能有效。這表明將 ICB 與以不同方式靶向 T 細胞的其他形式的免疫療法相結合可能是幫助免疫系統對抗這一肺癌亞群的更有效方法。
為了確定為什么某些腫瘤對 ICB 具有抗性，Horton 和研究小組研究了 NSCLC 小鼠模型中的 T 細胞。研究人員對來自反應性和非反應性 T 細胞的信使RNA進行測序，以確定 T 細胞之間的任何差異。在科赫研究所前沿研究計劃的部分支持下，他們使用了一種名為 Seq-Well 的技術，該技術由科赫研究所成員 J. Christopher Love、Raymond A. (1921) 和 Helen E. St. Laurent 教授的實驗室開發。化學工程和該研究的合著者。該技術允許對單個細胞進行快速基因表達譜分析，這使 Spranger 和 Horton 能夠非常詳細地了解他們正在研究的 T 細胞的基因表達模式。
Seq-Well 揭示了反應性和非反應性 T 細胞之間不同的基因表達模式。這些差異是在 T 細胞呈現其特殊功能狀態時確定的，可能是 ICB 抵抗的根本原因。
既然霍頓和他的同事對為什么一些 T 細胞對 ICB 沒有反應有了可能的解釋，他們決定看看它們是否可以幫助抗 ICB 的 T 細胞殺死腫瘤細胞。在分析無反應性 T 細胞的基因表達模式時，研究人員注意到這些 T 細胞的某些細胞因子受體表達較低，這些細胞因子是控制免疫系統活動的小蛋白質。為了抵消這種情況，研究人員在小鼠模型中用額外的細胞因子治療了肺腫瘤。結果，先前無反應的 T 細胞能夠對抗腫瘤——這意味著細胞因子療法可以預防甚至可能逆轉功能障礙。
對人類患者進行細胞因子治療目前并不安全，因為細胞因子會引起嚴重的副作用以及一種稱為“細胞因子風暴”的反應，這種反應會產生嚴重的發燒、炎癥、疲勞和惡心。然而，目前正在努力找出如何安全地將細胞因子施用于特定腫瘤。未來，斯普蘭格和霍頓懷疑細胞因子療法可以與 ICB 聯合使用。
“這有可能轉化為一種治療方法，可以提高非小細胞肺癌的治療反應率，”霍頓說。
Spranger 同意這項工作將幫助研究人員開發更多創新的癌癥療法，特別是因為研究人員歷來關注 T 細胞衰竭，而不是 T 細胞功能狀態可能在癌癥中發揮的早期作用。
“如果 T 細胞早期功能失調，ICB 就不會有效，我們需要跳出框框思考，”她說。“有更多的證據，其他實驗室現在也證明了這一點，即 T 細胞的功能狀態實際上在癌癥治療中非常重要。” 對 Spranger 而言，這意味著細胞因子療法“可能是 ICB 以外的 NSCLC 患者的治療途徑”。
加州大學舊金山分校的 AW 和 Mary Margaret Clausen 新陳代謝和內分泌學杰出教授 Jeffrey Bluestone 表示同意，他沒有參與該論文。“這項研究提供了一個潛在的機會，可以通過適當的聯合療法‘拯救’非小細胞肺癌無反應患者的免疫力，”他說。
這項研究由皮尤-斯圖爾特癌癥研究學者、路德維希分子腫瘤學中心、科赫研究所前沿研究計劃通過 Kathy 和 Curt Mable 癌癥研究基金以及美國國家癌癥研究所資助。