辛辛那提兒童醫院生殖科學專家發現Cdc42基因的重要性
支持細胞是高度極化的細胞，可同時培養不同階段的生殖細胞。這張圖片揭示了單個支持細胞（在其他紅色支持細胞中用黃色熒光蛋白進行基因標記）如何與小管中的許多細胞接觸。辛辛那提兒童醫院的科學家們發現了 Rho GTPase CDC42 在調節支持細胞的極性和維持穩態精子產生方面的關鍵作用。
辛辛那提兒童醫院的生殖科學專家發現基因 Cdc42 是支持支持細胞正確排列和功能所必需的。
辛辛那提兒童醫院的科學家們似乎在男性不育這個未充分探索的謎題中翻開了另一塊。
在 2021 年 10 月 26 日發表在Cell Reports上的研究結果中，由共同第一作者 Anna Heinrich，BS，Bidur Bhandary，PhD 和資深作者 Tony De Falco，PhD 領導的團隊對精子生產如何出錯提供了新的見解當某個基因無法在正確的時間發揮作用時。
“更多地了解Cdc42如何在男性生殖系統中發揮作用，為使用該基因作為不育或睪丸功能降低的潛在生物標志物提供了關鍵信息，”De Falco 說。
什么是支持細胞？
這項研究的重點是支持細胞的功能，這些細胞沿著睪丸中稱為生精小管的細長管的內壁排列，精子在這些管中產生。支持細胞，有時被稱為“護士細胞”，充當為發育中的精子細胞提供營養的對接站。
在小鼠模型實驗中，研究小組發現，當基因Cdc42缺失或不起作用時，它會破壞支持細胞的極性，這意味著一些可能在曲細精管內不正確地附著或定向。錯位的細胞越來越不能支持精子細胞，一些錯位的支持細胞會自行死亡，所有這些都會降低睪丸產生持續供應精子的能力。
科學家們還了解到，這種精子產生的中斷發生在成熟的成人睪丸中，但不會發生在幼年睪丸中。
為什么這項關于支持細胞的發現很重要？
在美國，近七分之一的夫婦不育。在許多情況下，男性不育癥起著重要作用。有多少不孕癥病例可以追溯到功能障礙的支持細胞尚不清楚，但理論上，可以改善支持細胞功能的治療將改善男性精子的產生。
直接嘗試改變Cdc42基因不太可能是一種選擇，至少在短期內不會。這是因為Cdc42基因在整個身體中扮演著許多角色。
“在不影響其他器官、細胞類型或細胞過程的情況下，很難在睪丸中專門針對這個基因，”De Falco 說。
此外，即使治療可以僅限于支持細胞，任何由此產生的遺傳變異都將具有遺傳給后代的重大風險，包括潛在的未知副作用。
“出于這些原因，必須為規范、測試和驗證人類患者中基因編輯技術的使用設置高標準，”De Falco 說。
更有可能：這些學習可能支持開發改進的診斷測試，以更好地確定男性不育的具體原因。目前，支持細胞功能障礙的診斷通常需要活檢。潛在地，如果非侵入性測試可以顯示兒童在成年期具有發生錯位支持細胞的高風險，那么該人可能會從睪丸或精子生物庫中受益。
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周圍神經研究提供靈感
雖然之前在生殖科學領域的研究引起了人們對Cdc42在生育中的作用的懷疑，但該團隊認為與辛辛那提兒童醫院神經腫瘤專家 Nancy Ratner 博士實驗室的合作是推進這項工作的關鍵一步。
“他們的實驗室發現Cdc42是外周神經元功能所必需的，可能是通過調節細胞極性，”De Falco 說。“我們提出Cdc42突變也可能破壞支持細胞功能，因為它是一種高度極化的細胞類型，類似于神經元。我們能夠使用他們使用的相同小鼠模型，因為它也恰好刪除了支持細胞中的Cdc42。”
下一步
De Falco 的團隊計劃進行進一步的研究，探索與男性生育有關的其他類型細胞的細胞極性故障。
“例如，生殖細胞在分化成精子時也是非常極化的細胞，具有頭尾形態。看看Cdc42是否也像對支持細胞一樣調節精子細胞的極性會很有趣。我們還想解決細胞極性是否對其他睪丸細胞類型的功能至關重要，例如免疫細胞、血管細胞和產生類固醇的睪丸間質細胞。”
參考文獻：“支持細胞中的Cdc42活性對于維持精子發生至關重要”，作者 Anna Heinrich、Bidur Bhandary、Sarah J. Potter、Nancy Ratner 和 Tony DeFalco，2021 年 10 月 26 日，Cell Reports。
DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109885
本研究的資金來源包括美國國立衛生研究院 (R35GM119458 和 R01HD094698) 的撥款和辛辛那提兒童醫院的內部資金。